Caspofungin MSD – Neue Optionen in der Behandlung invasiver Aspergillosen

Invasive Mykosen stellen eine zunehmende Bedrohung für Patienten mit Abwehrschwäche dar.In einer Analyse von 8124 Patienten, die in einem großen Universitätskrankenhaus aus unterschiedlichen Gründen zwischen 1978 und 1992 verstarben, zeigten Groll et al. eine Verdopplung der invasiven Pilzinfektionen (von 2,2% auf 5,1%, p=0,0001) und eine Zunahme der invasiven Aspergillosen um nahezu das Achtfache (von 0,4% auf 3,1%, p=0,0001). Autopsiedaten zufolge sind mehr als die Hälfte aller verstorbenen Tumorpatienten mit Candida spp. infiziert, während bei ungefähr einem Drittel dieser Patienten Aspergillus spp. beobachtet wurde.

Gefährdung der abwehrgeschwächten Patienten durch lebensbedrohliche Mykosen

Bei immunsupprimierten Patienten mit einer invasiven Aspergillose wurden – trotz einer Therapie mit Amphotericin B – Letalitätsraten von bis zu 90% berichtet.

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Patienten, bei denen infolge einer Hochdosis-Chemotherapie, nach Knochenmark- oder Stammzelltransplantation eine länger anhaltende schwere Neutropeniephase besteht,

Patienten mit T-Zelldefekten infolge von Immunsuppression nach Organtransplantation oder HIV-Infektion,

Patienten, die schwere ausgedehnte Verbrennungen, Multitraumata anderer Art und eingreifende operative Maßnahmen durchmachen und langfristig intensivmedizinisch behandelt werden,

Patienten, die unter hochdosierter Langzeittherapie mit Kortikosteroiden stehen,

Neu- und Frühgeborene.

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Für die Behandlung lebensbedrohlicher systemischer Mykosen steht mit Caspofungin MSD demnächst ein neues Antimykotikum zur Verfügung.Caspofungin wurde von den Merck Research Laboratories Rahway N.J., USA, entwickelt und am 28. Januar 2001 unter dem Handelsnamen CANCIDAS® in den USA zugelassen. In Europa erhielt Caspofungin am 24.Oktober 2001 unter CASPOFUNGIN MSD die Zulassung für die Behandlung invasiver Aspergillosen bei erwachsenen Patienten, die auf Therapien mit Amphotericin B, Lipid-Formulierungen von Amphotericin B und/oder Itraconazol nicht ansprechen oder diese nicht vertragen.

Therapie der Aspergillose – ein schwieriges Unterfangen

Von jeher war die erfolgreiche Behandlung von systemischen Aspergillosen schwierig und seit langem ist Amphotericin B hier das Mittel der Wahl. Doch trotz des Einsatzes von Amphotericin B (Lipid-Formulierungen) und Itraconazol sterben derzeit durchschnittlich 50% bis 90% der betroffenen Patienten. Die Therapie mit Amphotericin B ist mit den bekannten Nebenwirkungen wie Schüttelfrost, Fieber und – durch die notwendigen hohen Dosen gegen eine systemische Aspergillose – mit einer beträchtlichen Nephrotoxizität verbunden.Durch den Einsatz der Lipid-Formulierungen von Amphotericin B können die Toxizitäten zwar reduziert, doch längst nicht verhindert werden. Aus der Gruppe der besser verträglichen Azole ist Itraconazol gegen die meisten Aspergillus-Arten am wirksamsten. Das Fehlen der schweren Nephrotoxizität wird beim Einsatz von Itraconazol erkauft durch Lebertoxizität und durch bedeutende Interaktionen des Itraconazols mit anderen Substanzen, die über das Cytochrom3A4 metabolisiert werden. Das kann aufgrund der schwankenden Resorption bei oraler Gabe zu unvorhersehbaren Schwankungen der Wirkspiegel und bei zeitgleicher Einnahme zu toxischen Spiegeln der Begleitmedikation (z.B. Cyclosporin) führen.

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Wirkmechanismen der Antimykotika

Pilzzellen zählen wie die menschlichen Zellen zu den Eukaryonten. Beide besitzen einen Zellkern und eine Zellmembran und unterscheiden sich so deutlich von den prokaryontischen Bakterien. Die Pilzzelle wird außerdem von einer Zellwand umschlossen, die den menschlichen Zellen fehlt. Aufgrund der Ähnlichkeit in Zellstruktur und -funktion von Pilz- und menschlichen Zellen ist eine selektive Toxizität der Antimykotika ohne Beeinträchtigung des Wirtsorganismus bisher nur schwer zu erreichen. Hauptangriffsorte für eine antimykotische Wirkung sind die Zellmembran, die Nukleinsäuresynthese und, mit der Entwicklung der Candine, auch die Zellwand (Abb. 1).

Abbildung 1: Angriffspunkte der Antimykotika in der Pilzzelle (nach de Pauw 2001)

Die meisten antimykotischen Substanzen beeinflussen die Synthese oder die Funktion der Zellmembran (Polyene, Azole).Die Zellmembran der Pilzzelle hat eine ähnliche Struktur wie die anderer Eukaryonten.Sie besteht aus einer Phospholipiddoppelschicht mit Proteinen sowie Sterinen und enthält ferner Enzyme, die Bestandteile der Zellwand aufbauen. Das wichtigste Sterin bei Pilzen ist das Ergosterin, während in der menschlichen Zellmembran Cholesterin zu finden ist.Die Polyene (Amphotericin B) binden in der Zellwand direkt an Ergosterin. Die Polyensterinkomplexe ordnen sich dadurch neu an und bilden in der Zellwand kleine Poren. Durch das entstandene Leck kommt es zu einem Elektrolytverlust in der Zelle, der den Zelltod verursacht.

Menschliche Zellen enthalten kein Ergosterin und sind daher relativ unempfindlich gegenüber diesem Prozeß. Jedoch bindet das Amphotericin B schwach an Cholesterin. Diese Interaktion trägt vermutlich zur Toxizität von Amphotericin B bei.

Auch die Azole (Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol) wirken sich auf das Ergosterin in der Zellmembran der Pilzzelle aus. Sie verhindern die Synthese des Ergosterins, indem sie an ein pilzspezifisches Cytochrom- P450-Enzym, die Lanosterin-14-a-Demethylase, binden und diese blockieren. Dadurch verhindern sie die wichtige Demethylierung des Lanosterins zum Ergosterin. Ohne Ergosterin wird die Zellmembran durchlässig und kann keine normale Zellwand mehr aufbauen. Diese Veränderungen verhindern Zellwachstum und -vermehrung.Die Azole interagieren auch mit dem menschlichen Cytochrom-P450-Enzymsystem, das an der Synthese von Sterinen und am Metabolimus von Medikamenten beteiligt ist. Diese Interaktionen spielen eine entscheidende Rolle für die Toxizität dieser Arzneimittel.Flucytosin hemmt mit der Nukleinsäuresynthese einen für die Proteinsynthese notwendigen Schritt. Die Information für die Synthese essentieller Proteine, die in der DNS enthalten ist, wird in einer komplexen Reihe von Reaktionen in die RNS übersetzt, welche die Produktion der Proteine steuert.Von vielen Pilzzellen wird Flucytosin über 5-Fluorouracil oder 5 FU in weitere Bestandteile umgewandelt, die sowohl die Funktion als auch die Synthese von DNS und RNS hemmen.Hieraus ergeben sich Störungen in der Proteinsynthese, die letztendlich den Tod der Zelle verursachen.Flucytosin ist für die menschlichen Zellen relativ wenig toxisch, da diese Flucytosin nicht in 5-FU umwandeln, aber viele Pilzzellen weisen eine natürliche Resistenz gegen Flucytosin auf, so daß der klinische Einsatz begrenzt ist.

Echinocandine – die Klasse der Antimykotika mit neuem Wirkmechanismus

Die zunehmende Forderung nach sicheren und wirksamen Substanzen machte die Entwicklung neuer Substanzklassen mit anderen Wirkmechanismen erforderlich.Ein attraktiver Angriffspunkt ist die Zellwand, die für die Pilzzellen essentiell ist, bei den menschlichen Zellen jedoch fehlt.

Die Glucansynthesehemmer, zu denen Caspofungin zählt, richten sich gegen die Zellwand, die ihre Form und Stabilität durch Schichten langer Polysaccharidfibrillen erreicht. Dieses Gerüst aus Fibrillen ist mit verschiedenen Arten von Strukturpolysacchariden und einer kleinen Zahl von Proteinen und Lipiden besetzt.

Die am häufigsten vertretenen Polysaccharide sind Chitin und b-Glucan. Wie alle Polysaccharide bestehen sie aus sich wiederholenden kleinen Einheiten von Monosacchariden, die in verschiedenen Konfigurationen miteinander verbunden sind.Chitin besteht aus langen geraden Ketten von N-Acetylglycosamin, die über eine b-1,4-Bindung miteinander verknüpft sind. Glucane sind Glucosepolymere, die linear [b-(1,3)-D-Glucan] oder verzweigt angeordnet sind. Katalysator für die Synthese von Chitin und Glucan sind Synthasen, die sich in der Zellmembran befinden. Die einzelnen Monosaccharide werden vom Zytoplasma zu den Synthasen transportiert, dort zu Polysacchariden verknüpft und in die Zellwand eingebaut.

Abbildung 2: Zellwandstruktur der Pilze (nach Glasmacher 2001)

Caspofungin als Glucansynthese-Inhibitor bindet an die Zellmembran, blockiert dort nicht-kompetitiv die Glucansynthase und verhindert somit den Aufbau der Glucane. Diese Hemmung ist hochspezifisch. Sie zerstört die Zellwandintegrität, führt zur osmotischen Instabilität der Zelle und bereits nach kurzer Einwirkzeit zum Absterben der Pilzzellen.

Die b(1,3)-D-Glucan-Synthase kommt nur in niederen Eukaryonten vor, nicht aber in den menschlichen Zellen, deshalb ist dieser Wirkmechanismus von Caspofungin dort nicht toxisch.

Pharmakokinetisches und -dynamisches Profil von Caspofungin

Caspofungin MSD ist gut wasserlöslich mit einer geringen oralen Resorption (< 1%) und steht deshalb nur zur intravenösen Applikation zur Verfügung.Caspofungin MSD bindet weitgehend an Albumin (97%). Es besitzt eine hohe Gewebepenetration (92%), wobei Spitzenwerte der Verteilung 1,5-2 Tage nach Verabreichung erzielt werden. Aus der Plasma-Halbwertszeit von 9 bis 11 Stunden läßt sich ein einmal tägliches Dosierschema ableiten.Caspofungin MSD wird in der Leber nicht-oxidativ in inaktive Metaboliten verstoffwechselt und zu 35% über die Fäces sowie zu 41 % über den Urin über einen Zeitraum von 27 Tagen ausgeschieden. In klinischen Studien wurde weder eine Induktion noch eine Inhibition des CYP3A4-Metabolimus anderer Arzneimittel registriert. Caspofungin MSD ist kein Substrat für Glykoprotein P und nur ein schwaches Substrat für Cytochrom P450-Enzyme. Caspofungin MSD hat keinen Einfluß auf die Pharmakokinetik von Amphotericin B, Itraconazol und Mycophenolatmofetil. Keine relevanten Interaktionen wurden mit dem zur Prophylaxe von Transplantatabstoßungen eingesetzten Tacrolimus beobachtet. Allerdings sollte eine Kontrolle der Blutspiegel und gegebenenfalls eine Dosisanpassung des Tacrolimus erfolgen, da sich die AUC des Tacrolimus um ca. 27% reduziert.

Im Gegensatz dazu wird die gemeinsame Anwendung von Caspofungin MSD und Cyclosporin A nicht empfohlen, bis weitere Erfahrungen zu den – bei Probanden, nicht jedoch bei Patienten – beobachteten Serumtransaminase-Anstiegen (um das ca. 3fache des oberen Normalwertes) vorliegen.

Dosierung

In der Behandlung der systemischen Aspergillose wird Caspofungin MSD in einer Initialdosis von 70 mg am Tag 1 und in einer Erhaltungsdosis von 50 mg an den folgenden Tagen durch eine einstündige intravenöse Infusion verabreicht.In einer Studie mit mehrmaligen Dosen konnte gezeigt werden, dass eine Reduktion der Erhaltungsdosis auf 35 mg bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) zu einer ähnlichen AUC führt, wie bei lebergesunden Patienten.Caspofungin MSD ist nicht dialysierbar, so dass nach Hämodialyse keine zusätzliche Dosis erforderlich ist. Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig.

Wirksamkeit und Verträglichkeit

Die klinische Wirksamkeit von Caspofungin MSD wurde untersucht in einer offenen, nichtvergleichenden Studie an immunsupprimierten Patienten (69 eingeschlossene Patienten) mit invasiver Aspergillose, die auf eine antimykotische, mindestens 7-tägige Standardtherapie (Amphotericin B, Azole) nicht ansprachen (84%) oder diese nicht vertrugen (16%).

Die meisten Patienten litten an hämatologischen Grunderkrankungen (Tabelle 1).

Tabelle 1: Caspofungin-Therapieerfolg nach demographischen und krankheitsspezifischen Kennzeichen – Auswertung durch Experten-Gremium (nach Maertens)

Bei 56 Patienten konnte der klinische Erfolg beurteilt werden. Für die Bewertung des therapeutischen Ansprechens legte ein externes Expertengremium strenge Definitionen zugrunde, die den Kriterien der Mucoses Study Group folgen: Ein Therapieerfolg erforderte eine klinisch signifikante Besserung im Röntgenbefund sowie der subjektiven und objektiven Symptome; eine Stabilisierung wurde als Therapieversagen gewertet.

Patienten, die mindestens einen Tag lang mit Caspofungin MSD behandelt wurden, sprachen in 41% auf die Therapie an. Bei einer Therapiedauer von mehr als 7 Tagen stieg die Ansprechrate auf 49% (Tabelle 1).

Patienten mit Aspergillose, die in der o.g. Studie im Mittel 31,5 Tage (1-162 Tage) behandelt wurden, tolerierten die Caspofungin-Therapie gut. Unerwünschte Ereignisse, die als durch Caspofungin MSD bedingt beurteilt wurden, traten in 14,4% der Fälle auf. Dies waren insbesondere Fieber, Komplikationen an der Infusionsvene, Übelkeit und Erbrechen sowie seltenere Laborwertveränderungen (z.B. Anstieg der Transaminasen, Hypoalbuminämie, Hypokaliämie).

Ingesamt wurden über 300 Patienten mit Caspofungin MSD 70mg und 50mg behandelt. Neben der Untersuchung zur Wirksamkeit und Verträglichkeit in der Therapie invasiver Aspergillosen wurde Caspofungin MSD bei Patienten mit Candida-Oropharyngitis-Ösophagitis und invasiver Candidiasis im Vergleich zur Standardsubstanz Amphotericin B oder Fluconazol geprüft.

Die Auswertung von Phase-II/Phase-III Studien bei Candida-Infektionen läßt vermuten, daß Caspofungin MSD in seiner Verträglichkeit mit Fluconazol vergleichbar und erheblich besser verträglich und weniger toxisch als Amphotericin B ist.

Hinsichtlich der Wirksamkeit scheint Caspofungin MSD ähnlich effektiv wie Amphotericin B zu sein. Im Vergleich der in-vitro-Wirksamkeiten deutet sich eine Überlegenheit von Caspofungin MSD bei den zunehmend zu beobachtenden Problem-Arten wie C.krusei und C.glabrata an.

Weitere Untersuchungen laufen zur Zeit in 15 verschiedenen Zentren in Deutschland im Rahmen einer kontrollierten randomisierten Doppelblindstudie, in der Caspofungin MSD im Vergleich mit AmBisome® bei der empirischen Behandlung systemischer Pilzinfektionen bei ca. 100 Patienten geprüft werden soll. Pädiatrische Patienten älter als zwei Jahre werden zu einem späteren Zeitpunkt ebenfalls in die Studie aufgenommen.

Mit Caspofungin MSD steht in Kürze ein Antimykotikum zur Verfügung, das sich durch seinen neuen Wirkmechanismus von den bisherigen Präparaten unterscheidet und neue vielversprechende Möglichkeiten in der Behandlung von invasiven Aspergillosen eröffnet. Bestätigt durch erste Studienergebnisse scheint Caspofungin MSD eine excellente Candida-Aktivität zu besitzen, die gepaart mit dem niedrigen Toxizitätsprofil dieser Substanz auf neue Ansätze in der empirischen Therapie von systemischen Pilzinfektionen bei immunsupprimierten Patienten hindeuten könnte.

Quellen

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Groll AH, Shah PM, Mentzel C et al. (1996) Trends in the postmortem epidemiology of invasive fungal infections at a university hospital. J Infect 33: 23-32

Andriole VT (1998) Current and future therapy of invasive fungal infections. Curr Top Infect Dis 18: 19-36

Wey SB, Mori M, Pfaller MA et al. (1988) Hospital-acquired candidimia: The attributable mortality and excess length of stay. Arch Intern Med 148: 2542-2545

Anaissie E (1992) Opportunistic mycoses in the immunocompromised host: Experience at a cancer center and review. Clin Infect Dis 14 (Suppl. 1): 43-53

Manuel RJ, Kibbler CC (1998) The epidemiology and prevention of invasive aspergillosis. J Hosp Infect 39: 95-109

Patterson DL, Singh N (1999) Invasive aspergillosis in transplant recipients. Medicine 78 (2): 123-138

Maertens J, Raad I, Sable CA et al. (2000) Multicenter, noncomparative study to evaluate safety and efficacy of caspofungin in adults with invasive aspergillosis refractory or intolerant to AmphotericinB, AMB lipid formulation or azoles. 40th ICAAC 2000: Abstract#1103

de Pauw B, Rex JH, Patterson TF: Caspofungin - Innovations in antifungal therapy

Fachinformation Caspofungin MSD Stand Oktober 2001

Symposium "CASPOFUNGIN: Ein neuer Wirkmechanismus bei systemischen Pilzinfektionen" veranstaltet durch MSD SHARP&DOHME GMBH, Berlin 22.November 2001

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Dr. Sabine Köhler

E-mail: dr.s.koehler@pabst-publishers.com

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